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Mar 13th,2025 154 Views

激活自体免疫系统以消除肿瘤细胞的肿瘤疫苗是癌症免疫治疗的一种有效方法。
传统肿瘤疫苗分为两大类：肿瘤相关抗原疫苗和个性化新生抗原疫苗。尽管这些传统肿瘤疫苗在近年来临床试验中取得了显著的效果，但是仍面临着肿瘤异质性、抗原选择有限、抗原呈递不足以及免疫反应起效慢等问题，导致其普适性和响应率不佳等问题。

相比之下，通过感染或疫苗接种获得的病原体特异性免疫，在再次遇到相同抗原时，可以迅速产生更有效和持久的免疫反应。

SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）具有高度免疫原性，且全球范围内的COVID-19疫苗接种使得大量人群建立了预存的RBD特异性免疫力。近期，在《Advanced Materials》上发表的文献《A Universal Therapeutic Vaccine Leveraging Autologous Pre-Existing Immunity to Eliminate in Situ Uniformly Engineered Heterogeneous Tumor Cells》，介绍了一种新型的通用治疗性肿瘤疫苗，该疫苗利用腺相关病毒（AAV）载体，通过基因工程改造多种肿瘤细胞，使其均过表达并高效呈递具有高度免疫原性的SARS- CoV-2受体结合域（RBD），并唤醒并增强针对RBD的预存免疫反应，从而实现对多种肿瘤细胞的原位清除（如图1）。研究结果表明，这种疫苗能够显著抑制肿瘤生长，诱导抗原扩散，并激发广泛的肿瘤特异性细胞免疫反应，为克服肿瘤异质性和个性化医疗的局限性提供了新思路。

研究者选择了AAV作为载体，利用其高安全性、广泛的组织趋向性和持久的转基因表达能力，设计了一种能够使肿瘤细胞过表达并高效呈递RBD的疫苗。通过结构优化，设计了能够同时在细胞膜上表达三聚体RBD并释放RBD包膜病毒样颗粒（eVLPs）的基因序列，以唤醒和增强RBD特异性免疫力。在AAV载体中嵌入能沉默PD-L1和SUSD6的shRNA，以增强细胞毒性T细胞介导的肿瘤杀伤能力，并将AAV和CpG1018佐剂封装于热敏水凝胶中，实现局部给药，确保抗原的持续表达和免疫激活，同时减少系统性副作用。

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AAV-DJ在B16F10、4T1和CT26肿瘤细胞中均实现了超过99%的感染效率。STMHR序列成功实现了跨膜和分泌性表达，同时shRNA有效沉默了PD-L1和SUSD6基因。在预接种过灭活疫苗或mRNA疫苗的小鼠中，使用该疫苗治疗后，RBD特异性抗体滴度显著提高，细胞免疫反应增强。在多种肿瘤模型中，该疫苗显著抑制了肿瘤生长，延长了生存时间，部分小鼠甚至实现了完全缓解。治疗过程中诱导了抗原扩散，激发了针对RBD和原始肿瘤细胞的免疫记忆。另外，该疫苗在具有不同HLA基因的小鼠模型中均显示出良好的治疗效果，表明其具有潜在的普适性。

图1.利用自体免疫消除多种原位肿瘤细胞的通用治疗性疫苗示意图
总之，该研究开发的基于AAV的通用治疗性疫苗能够通过唤醒和增强预存免疫反应，高效、特异性地消除经过基因改造的肿瘤细胞。疫苗通过改善抗原呈递、增加膜抗原表达以及诱导抗原扩散，增强了抗肿瘤免疫反应。在多种肿瘤模型中表现出良好的抗肿瘤效果和安全性，有望突破HLA限制，为癌症免疫治疗提供一种新的通用策略。

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